Père adoptif de Gamora et Nébula, Thanos a commencé à recueillir les six Pierres d'Infinité : la Pierre du Pouvoir, la Pierre de l'Espace, la Pierre de Réalité, la Pierre de l'Âme, la Pierre du Temps et la Pierre de l'Esprit. Son objectif est de réunir ces six gemmes sur un gantelet doré, forgé par le nain Eitri sur Nidavellir, afin d'utiliser leur immense puissance pour détruire la moitié de la population de l'Univers et rétablir ainsi un certain équilibre. Dans sa quête le menant sur diverses planètes, la Terre, Knowhere et Vormir, Thanos est aidé par ses enfants adoptifs : Ebony Maw (en), Cull Obsidian (en), Corvus Glaive (en) et Proxima Midnight (en). Face à cette nouvelle menace qui concerne l'Univers entier, le groupe de super-héros des Avengers, divisé depuis 2 ans, doit se reformer, et s'associer au Docteur Strange, aux Gardiens de la Galaxie et au peuple du Wakanda.
À la suite des événements en Sokovie1, Steve Rogers forme une nouvelle équipe de super-héros et après un énième incident international, l'ONU fait adopter les Accords de Sokovie 2 avec l'aide de Tony Stark et du Général Ross : désormais les Avengers obéiront à l'ONU et n'interviendront dans un conflit que si l'ONU donne son accord. Ce traité divise les Avengers. Certains, menés par Captain America, refusent parce qu'ils savent que les politiciens de l'ONU utiliseront les Avengers pour servir uniquement leurs intérêts. Les autres, comme Iron Man, pensent que ces accords sont un garde-fou et une nécessité pour éviter les dérives de héros possédant des pouvoirs extrêmement puissants et dangereux. Par ailleurs, Steve Rogers tente d'aider son ami Bucky, impliqué dans de nombreux crimes.
Alors que de nouveaux personnages font leur apparition, tels La Panthère noire et le mystérieux Helmut Zemo, ces accords divisent les Avengers, anciens comme nouveaux, entre d'une part les défenseurs de la liberté et d'autre part les partisans d'un contrôle. L'affrontement entre les deux équipes (d'un côté, Iron Man, Black Widow, Vision, Spider-Man, War-Machine et La Panthère Noire ; de l'autre, Captain America, Wanda Maximoff, le Soldat de l'Hiver, le Faucon, Ant-Man et Hawkeye) est inévitable. Mais qui se cache réellement derrière les incidents qui provoquent ce conflit ?
Un an après les événements relatés dans Captain America : Le Soldat de l'hiver, qui ont vu la destruction du SHIELD, Tony Stark, avec l'aide de Bruce Banner, crée Ultron, une intelligence artificielle capable d'augmenter seule ses capacités, qui est censée protéger l'humanité de toutes les menaces potentielles et contrôler l'Iron Legion. Mais le plan de Stark se retourne contre lui lorsqu'Ultron décide que les principaux ennemis sont en fait les humains et s'emploie à les éradiquer de la surface de la Terre. Les Avengers se regroupent à nouveau pour lutter contre cette menace mortelle, tandis que trois nouveaux personnages apparaissent : les jumeaux Maximoff (Pietro et Wanda), d'abord ennemis puis alliés, et La Vision, une puissante entité créée durant le film
Tony Stark se remémore le nouvel an 1999 à Berne, il y évite avec arrogance le scientifique Aldrich Killian pour passer la nuit avec la chercheuse Maya Hansen. Killian aurait voulu qu'il travaille avec lui pour développer son entreprise, Advanced Idea Mechanics (AIM). Hansen lui révèle le projet sur lequel elle travaille, Extremis, un gène d'autoregénération. Cependant, le gène est instable et la plante soumise à Extremis explose.
En décembre 2012, qui se passe quelques mois après les événements survenus dans Avengers, Stark s'est mis à construire avec obsession de nombreuses armures Iron Man durant ses nuits d'insomnie. Cet acharnement est à l'origine de tensions avec sa petite amie et présidente de Stark Industries, Pepper Potts, qui voit son compagnon ne trouver réconfort et sécurité qu'en portant une armure.
Une série d'attentats à la bombe revendiqués par le Mandarin, un terroriste britannique féru de culture chinoise, laissent le gouvernement américain impuissant qui confie à James Rhodes, dans l'armure de War Machine renommée Iron Patriot, la tâche de localiser le terroriste. Lorsque le chef de la sécurité de Stark Industries, Happy Hogan, est victime d'un de ces attentats, Stark défie le Mandarin par le biais des médias. La réponse du terroriste ne se fait pas attendre et la maison de Stark est détruite par des tirs d'hélicoptères. Potts et Hansen (cette dernière étant entretemps arrivée sur les lieux) survivent grâce à l'armure que Stark fait brièvement enfiler à Pepper. Après l'avoir récupérée et une fois Pepper mise à l'abri, Stark parvient à s'échapper, mais il perd connaissance dans l'armure et Jarvis l'envoie dans le Tennessee suite à un malentendu. L'armure manque d'énergie pour retourner en Californie, laissant le doute sur la mort du milliardaire.
Avec l'aide de Harley, un jeune garçon d'une dizaine d'années, Stark enquête sur le lieu d'une des explosions causée par le Mandarin. Il découvre rapidement l'existence du programme Extremis, un traitement expérimental dont le but est de guérir les personnes souffrant d'une mutilation. Développé par Killian à partir des recherches de Hansen, le sérum est instable et les sujets dont le corps n'a pu accepter le traitement voient la température de leur corps augmenter avant d'exploser. Ces échecs sont maquillés pour faire croire à des attentats terroristes. Stark est attaqué par Ellen Brandt et Eric Savin, deux agents du Mandarin bénéficiant des capacités d'Extremis, mais s'en sort indemne.
Grâce à Harley, il localise le Mandarin à Miami et prépare son infiltration dans les locaux du terroriste en fabriquant diverses armes. Une fois à Miami, il découvre que celui qui se fait appeler le Mandarin n'est qu'un acteur britannique toxicomane appelé Trevor Slattery, inconscient du rôle qu'il joue. Le personnage du Mandarin a été créé par Killian après que celui-ci s'est approprié les recherches de Hansen pour guérir les mutilations. Killian capture Stark et, pour le forcer à l'aider dans ses recherches, lui révèle qu'il a aussi capturé Pepper et qu'il est en train de lui injecter le traitement Extremis. Hansen est sur le point d'obliger Killian à libérer Stark en menaçant de se suicider. Killian abat alors Hansen car il juge qu'elle est devenue inutile puisque Stark peut la remplacer.
En même temps, Killian a réussi à manipuler le gouvernement américain et à capturer War Machine pour lui voler l'armure Iron Patriot. Stark parvient toutefois à s'échapper en appelant son armure à distance depuis la cabane de Harley et parvient à rejoindre Rhodes pour tacher de protéger le président Ellis qui se trouve à bord de Air Force One. En contrôlant son armure à distance, Stark parvient à sauver les passagers et l'équipage de l'avion, mais arrive trop tard pour empêcher l'enlèvement du président par Killian. Stark et Rhodes les retrouvent sur une plateforme d'exploitation pétrolière abandonnée, où Killian s'apprête à tuer Ellis en direct à la télévision. Le vice-président arriverait alors au pouvoir, et recevrait ses ordres de Killian, en échange de la guérison par le traitement Extremis de sa petite fille estropiée.
Stark et Rhodes sont rejoints par l'Iron Legion, les armures Iron Man construites par Stark et contrôlées par Jarvis. Rhodes peut ainsi sauver le président et le mettre à l'abri. Stark essaye de sauver Pepper, mais celle-ci chute d'une centaine de mètres et disparait dans les flammes. Stark affronte alors Killian, et parvient à le piéger dans une armure Iron Man. Pepper, qui a survécu grâce au traitement Extremis, achève Killian.
Stark demande alors à Jarvis de détruire toutes les armures pour fêter Noël et se faire pardonner par Potts. Tous deux subissent ensuite une opération chirurgicale : Pepper pour désactiver le traitement, et Stark pour ne plus avoir besoin du réacteur ARK miniature implanté dans sa poitrine. Il jette ensuite l'objet dans l'eau, sachant qu'il est et restera toujours Iron Man.
Après le générique, on découvre que Stark était en fait en train de se confier au docteur Bruce Banner, mais celui-ci s'est endormi et n'a entendu que le début de l'histoire. Il est finalement annoncé le retour d'Iron Man par une inscription à l'écran disant que « Tony Stark reviendra ».
Pendant un an d'exil, Loki, le frère adopté de Thor s'allie avec l'Autre, le chef d'une race extra-terrestre connue sous le nom de Chitauris. Un marché est fait, L'Autre souhaite s'emparer du Cube cosmique (Tesseract) qui est actuellement sur la Terre. Avec l'aide de l'armée des Chitauris, Loki pourra prendre le contrôle de cette planète en échange du Cube cosmique.
Sur Terre, Nick Fury arrive dans un centre de recherche du SHIELD lors d'une évacuation. L'équipe du docteur Erik Selvig travaille sur le Cube cosmique. Alors que les scientifiques cherchent à comprendre les soudaines variations énergétiques du Cube cosmique, celui-ci se met brutalement à rayonner et suite à une décharge brutale ouvre un portail à travers l'espace. Apparaît alors Loki, qui, grâce à son sceptre, cause de gros dégâts tout en tuant plusieurs agents. Il envoûte Clint Barton alias ?il-de-faucon, un agent du SHIELD ainsi que le Dr Selvig. Tous trois s'enfuient avec le Cube cosmique malgré les efforts de l'agent Maria Hill. C'est alors que le centre s'écroule dans un gigantesque cataclysme créé par le Cube cosmique, ne laissant au final qu'un gigantesque cratère. Nick Fury parvient à s'échapper avec la majeure partie de son équipe, mais il n'a pu empêcher Loki, Selvig et ?il-de-faucon de s'enfuir.
Nick Fury prend la décision de réactiver le projet Initiative des Avengers afin de récupérer le Cube cosmique et mettre fin aux plans de Loki. Natasha Romanoff alias la Veuve Noire est envoyée en Inde pour recruter le docteur Bruce Banner alias Hulk, tandis que l'agent Phil Coulson rend visite à Tony Stark alias Iron Man et que Fury s'entretient avec Steve Rogers alias Captain America. L'équipe est rassemblée à bord de l'Héliporteur, un porte-avions capable de voler, et travaille sur un moyen de localiser le Cube cosmique. Après avoir capturé Loki, qui cherchait à dominer la population incrédule et apeurée de Stuttgart en Allemagne pendant que ses hommes subtilisaient un morceau d'iridium, l'équipe est rejointe par Thor, renvoyé sur Terre un an après son bannissement pour ramener Loki à Asgard. Mais Iron Man défie Thor pour l'empêcher de partir avec Loki avant d'avoir retrouvé le Cube cosmique et Captain America arrive à son tour. Thor s'en prend à Captain America, et après une nouvelle mesure du rapport de forces, ils décident d'arrêter ce combat inutile.
De retour dans l'Héliporteur, de profonds désaccords semblent diviser les membres de l'équipe et chacun essaye de justifier sa place à bord quand Loki, interrogé par la Veuve Noire, révèle par erreur une partie de son plan : il projette de réveiller Hulk en faisant brutalement attaquer le vaisseau par un commando mené par ?il-de-faucon. Son plan fonctionne, car Loki parvient non seulement à s'évader, blessant mortellement au passage l'agent Coulson, mais surtout à endommager le vaisseau par l'intermédiaire d'un Hulk rendu fou furieux et qui s'est battu contre Thor.
La Veuve Noire réussit malgré tout à assommer et capturer ?il-de-faucon, et celui-ci revient à la raison. Nick Fury utilise la mort de Coulson pour souder l'équipe, qui réalise qu'elle n'a d'autre choix que de collaborer étroitement sous le nom des Avengers pour mettre un terme aux plans de Loki. Ayant finalement localisé l'endroit où le portail sera ouvert, à l'emplacement de la tour Stark à New York, les Avengers arrivent trop tard pour empêcher le portail d'être ouvert et les Chitauris d'envahir la ville.
S'ensuit alors un combat titanesque dans les rues de Manhattan, chacun parvenant à repousser les vagues de Chitauris, mais ceux-ci sont trop nombreux. Dans un mouvement de panique, les autorités du SHIELD décident d'atomiser l'île de Manhattan pour éradiquer les Chitauris. Le docteur Selvig, libéré du contrôle de Loki, révèle à la Veuve Noire que le sceptre de Loki peut être utilisé pour fermer le portail. Iron Man intercepte de justesse le missile et grâce à son armure, parvient à le guider jusqu'à travers le portail et l'accompagne dans l'espace, se sacrifiant. Le missile détruit le vaisseau-mère des Chitauris et ces derniers meurent. Avant qu'Iron Man ne manque de puissance et retombe sur Terre, Hulk l'attrape dans sa chute et le sauve pendant que la Veuve Noire referme le portail grâce au sceptre de Loki. La Terre est sauvée. Thor quitte la Terre avec Loki grâce au Cube cosmique pour rejoindre Asgard. Les Avengers peuvent savourer leur triomphe bien que chacun fasse le choix de partir de son côté. Nick Fury, persuadé que chaque membre reviendra si jamais une nouvelle menace apparaissait, décide de ne pas les suivre à la trace comme il l'avait fait dans le passé.
Pendant ce temps dans l'espace, l'Autre explique à un interlocuteur que les humains se sont révélés plus coriaces que prévu. Selon lui, les défier c'est s'exposer à la mort. On découvre alors le visage de celui qui fût l'instigateur de ce chaos orchestré depuis le début : Thanos. En entendant le mot « mort », il se mit à sourire car il est à préciser que dans les comics, Thanos se considérait lui-même comme l'amant de la Mort.
Après divers attentats partout dans le monde, le détective Sherlock Holmes rassemble des preuves à Strasbourg qui lient directement un professeur de science musclé et dangereux : Moriarty. Ce dernier avertit Holmes de ne pas le poursuivre s'il veut que son ami, le docteur Watson et sa nouvelle femme restent en vie. Holmes sauve alors ces derniers et propose à Watson d'annuler sa lune de miel et de poursuivre avec lui Moriarty à Paris?
Le monde sait désormais qu'Iron Man est Tony Stark, milliardaire à la tête des entreprises Stark Industries. Cependant, ce qu'il ne sait pas, c'est que le héros invincible dans son armure or et rouge est aujourd'hui malade et sur le point de mourir. Son générateur au palladium en est la cause : il infiltre son tissu organique et distille un poison dans son corps. Au vu de son pronostic vital, Tony se jette à corps perdu (encore plus qu'à son habitude) dans les joies de l'alcool et de la chair.
Après être enfin venu à bout du tueur et occulte « magicien » Lord Blackwood, le légendaire détective Sherlock Holmes et son assistant le Dr Watson peuvent clore un autre cas brillamment résolu. Mais quand Blackwood revient mystérieusement d'entre les morts et reprend ses sombres activités, Holmes doit repartir sur ses traces.
Devant gérer la nouvelle fiancée de son partenaire et le commissaire Lestrade, chef de Scotland Yard, le détective intrépide doit démêler les indices qui le mèneront vers une série de meurtres tordus, des tromperies et de la magie noire, ainsi que l'étreinte mortelle de la tentatrice Irène Adler.
Tony Stark, playboy milliardaire, n'est pas seulement l'héritier des usines d'armement de son père, c'est également un inventeur de génie. Alors qu'il est en déplacement en Afghanistan afin de présenter sa dernière création, le missile Jéricho, il est enlevé par des terroristes. Gravement blessé lors de l'attaque, il ne survit que grâce à un générateur miniaturisé placé près de son c?ur. Ne cédant pas aux menaces des terroristes qui veulent lui faire reproduire son missile, il fabrique à la place et dans le plus grand secret une armure d'acier truffée de gadgets, grâce à laquelle il réussit à s'enfuir. Profondément marqué par cet enlèvement, et constatant que les terroristes possèdent des armes qu'il a lui-même conçues, il décide de donner un nouveau tournant à sa vie en mettant le potentiel de son armure au service de la protection des innocents et de la justice.
À Chicago, à l'occasion du crash d'un avion transportant des prisonniers, l'US Marshal Samuel Gerard est aidé par l'un des détenus, Mark Sheridan, pour sauver quelques rescapés, puis voit ce dernier s'évader. Gerard et son équipe le traquent donc, mais découvrent que ce fugitif a une histoire complexe. De son côté, Sheridan essaie de prouver son innocence en confondant ses adversaires.